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Mitoxantrona (Novantrone) – Medicação para Esclerose Múltipla

A mitoxantrona é uma medicação concentrada injetável, que é vendida com nome comercial Novantrone. Ela é basicamente composta por uma molécula sintética que é administrada por via intravenosa para o tratamento da Esclerose Múltipla (EM)

Esse tipo de medicação é geralmente indicada para reduzir a deficiência neurológica e a frequência de recidivas em pacientes com Esclerose Múltipla Recorrente-Remitente Agravada (EMRR), pacientes com Esclerose Múltipla Secundária Progressiva (EMSP) e pacientes com Esclerose Múltipla Recorrente Progressiva (EMRP), mas não pode ser indicada para formas primárias progressivas dessa doença.

embalagem frasco mitoxantrona novantrone
Embalagem e Frasco de Mitoxantrona

Comentário sobre a postagem


Apesar desse artigo não ter tanta relação com a engenharia química, a mitoxantrona é uma di-hidroxiantraquinona que é 1,4-di-hidroxi-9,10-antraquinona que é substituída por grupos 6-hidroxi-1,4-diazahexila nas posições 5 e 8. Esse composto possui uma formula química um pouco complicada, C22H28N4O6.

estrutura quimica mitoxantrona formula
Estrutura química da mitoxantrona

Além disso, esse artigo faz parte de uma série de artigos referentes a medicações de esclerose múltipla que foi algo que vários leitores que são membros da APEMBS e da ALSAPEM tem me pedido bastante. Para os leitores que não conhecem essa série, eu já escrevi artigos sobre o acetato de glatirâmer , alemtuzumabe, interferon, fumarato de dimetila, fingolimode, ocrevus e natalizumabe .

História da Mitoxantrona


Esse medicamento foi originalmente desenvolvido pela Immunex, que agora faz parte da Amgen. Os direitos de distribuição desse medicamento foram vendidos para a EMD Serono, que desde então optou por interromper a distribuição do Novantrone, mas fiquem tranquilos que isso não foi devido a questões de segurança, pois essa medicação ainda está disponível com o nome genérico de cloridrato de mitoxantrona. 

Antes de sua aprovação para o tratamento de esclerose múltipla, dois grandes ensaios clínicos forneceram os dados de segurança e eficácia desse medicamento em pacientes com esclerose múltipla, o que levou à sua aprovação pelo FDA nos anos 2000. 

Os pacientes desse primeiro estudo foram diagnosticados com esclerose multipla secundária progressiva ou recorrente progressiva. Eles foram randomizados em três grupos: placebo (controle), mitoxantrona 5 mg / m² ou mitoxantrona 12 mg / m². 

Os tratamentos foram administrados por via intravenosa a cada três meses ao longo de dois anos. Os pacientes também foram avaliados quanto aos efeitos colaterais no acompanhamento de três meses. Todas as recidivas foram tratadas com metilprednisolona em altas doses. Um total de 149 pacientes completaram os dois anos completos de tratamento. 

Os pacientes no segundo estudo foram diagnosticados com esclerose múltipla recorrente-remitente secundária progressiva ou piora com déficit neurológico residual entre as recidivas. Após um período de triagem inicial para identificar pacientes que desenvolveram pelo menos uma nova lesão nas imagens de ressonância magnética em dois meses, 42 pacientes foram tratados com uma combinação de metilprednisolona e mitoxantrona. 

Uma das metades foi tratada com uma dose intravenosa de 1g de metilprednisolona isolada e a outra metade foi tratada com uma combinação intravenosa de aproximadamente 12 mg / m² de mitoxantrona e 1g de metilprednisolona. O tratamento durou seis meses e os pacientes foram avaliados mensalmente. 

Na conclusão desses dois estudos, os pesquisadores identificaram um número menor de novas lesões, menos recaídas, menos declínio neurológico e menos declínio físico em pacientes tratados com mitoxantrona. 

Após esses estudos, esse medicamento começou a ser usado com alguma frequência em pacientes que não conseguiram responder a medicamentos injetáveis e apresentavam rápida progressão da doença. 

O uso de agentes quimioterápicos como a mitoxantrona sempre foi moderado por questões de segurança; no entanto, em uma época em que existiam apenas opções moderadamente eficazes, seu uso era justificado. A introdução de opções de tratamento mais eficazes com melhores perfis de segurança nos últimos 6 anos deslocou o uso da mitoxantrona significativamente. 

Agora é um medicamento reservado para uso como medicamento de indução apenas nos casos mais agressivos de esclerose múltipla, onde existe uma contraindicação para outros agentes disponíveis. 

Antes de receitar essa medicação, os médicos devem estar familiarizados com seus benefícios potenciais, mas também com o risco associado ao seu uso. Existem várias estratégias de mitigação de risco importantes para a mitoxantrona e devem ser bem conhecidas por qualquer médico que esteja considerando seu uso.

Mecanismo de Ação da Mitoxantrona 


A mitoxantrona é um derivado da antracenediona que tem sido utilizado para o tratamento de cânceres de mama, próstata, linfoma e leucemia. A mitoxantrona é um medicamento citotóxico e classificado como um agente antineoplásico. Ela interage com DNA inibindo a sua replicação e a síntese de RNA, e é um inibidor da topoisomerase II. Ele produz uma interrupção do ciclo de replicação das células e as prepara para a apoptose. 

Quando a molécula de mitoxantrona se insere nas fitas de DNA, ocorre uma quebra da molécula de DNA que afeta a proliferação de células, especificamente células B, células T e a proliferação de células de macrófagos. Estas são as principais células autorreativas que causam inflamação na esclerose múltipla, portanto, prevenir sua proliferação reduz a atividade da doença. 

O efeito da mitoxantrona na esclerose múltipla é mediado por vários mecanismos de ação diferentes, incluindo: inibição da proliferação de células T, aumento das funções supressoras das células T, redução do nível de citocinas inflamatórias e a limitação da secreção de quimiocinas pró-inflamatórias. 

A mitoxantrona também inibe a produção de anticorpos por meio de seus efeitos nas células B. Além disso, a mitoxantrona tem efeitos diretos sobre os macrófagos e parece promover a maturação das células nk. 

Essa medicação reduz a produção de interferon gama, fator de necrose tumoral alfa e interleucina-2, que são proteínas inflamatórias superproduzidas em pacientes com esclerose múltipla. A redução do ambiente inflamatório do sistema nervoso ajuda a proteger os neurônios de danos futuros.

Dosagem de Mitoxantrona


A mitoxantrona é normalmente recomendada para administração por não mais que 2 anos na dosagem de 12 mg / m² por via intravenosa a cada 3 meses. Também existem estudos com uma terapia de indução de curto prazo administrada com doses de 12 mg / m² mensalmente durante 6 meses em pacientes com uma forma mais agressiva de esclerose múltipla recorrente. 

Dado que leucopenia, trombocitopenia e linfopenia serão observadas aproximadamente 3 meses após a indução, por causa isso logo se faz necessário fazer um hemograma completo com plaquetas que deve ser verificado antes de cada tratamento para pode haver um controle da dosagem de mitoxantrona que deve ser ajustada dependendo do grau de supressão hematológica.

Efeitos colaterais da Mitoxantrona


Os efeitos colaterais mais comuns da mitoxantrona incluem náusea, alopecia temporária, infecção das vias aéreas, hipotensão, erupções cutâneas, urina azul-esverdeada temporária, infecção do trato urinário e distúrbios menstruais, sendo seus efeitos colaterais mais sérios a cardiotoxicidade, danos ao fígado, e leucemia aguda relacionada à terapia. 

A função cardíaca deve ser avaliada antes do início de cada dose de mitoxantrona e, em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 50%, a mitoxantrona é contraindicada. Da mesma forma, em pacientes cuja FEVE diminui em mais de 10%, a mitoxantrona deve ser descontinuada. 

Uma infusão rápida também apresenta um risco maior; portanto, uma infusão lenta durante 30 minutos é o recomendável. Além disso, a dose cumulativa de mitoxantrona ao longo da vida é o principal fator de risco para cardiotoxicidade. Por causa disso, a menor dose eficaz deve ser usada e a dose máxima total ao longo da vida é limitada a 140 mg / m². Doses cumulativas mais altas também estão relacionadas a uma maior incidência de leucemia. 

Uma outra curiosidade referente aos efeitos colaterais é que a vigilância pós-comercialização indicou que a incidência de disfunção ventricular, insuficiência cardíaca congestiva e leucemia aguda relacionada à terapia  é de 12%, 0,8% e 0,3%, respectivamente.

Referências



Sobre o autor


Pedro Coelho Olá meu nome é Pedro Coelho, eu sou engenheiro químico, engenheiro de segurança do trabalho e Green Belt em Lean Six Sigma. Além disso, também sou técnico em informática, e em parte de minhas horas vagas me dedico a escrever artigos aqui no ENGQUIMICASANTOSSP, para ajudar estudantes de Engenharia Química e outros cursos. Se você acha legal esse projeto, siga-nos através de nossas paginas nas redes sociais e ajude-nos a divulgar essa ideia, compartilhando com seus amigos as nossas postagens.

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